Interés en la exposición de las cadenas de suministro de medicamentos de los Estados Unidos a China aumentó durante la pandemia de COVID-19, ya que los cierres de fábricas chinas subrayaron los riesgos de depender de China para medicamentos y ingredientes críticos. Esto condujo a acciones políticas significativas, incluyendo la orden ejecutiva del presidente Trump en agosto de 2020 que dirigía a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para crear una lista de medicamentos esenciales y componentes críticos para ayudar a priorizar la producción doméstica y reducir la dependencia de proveedores extranjeros. Además, la administración Trump lanzó una investigación de sección 232 para evaluar si las importaciones de medicamentos y sus ingredientes representan un riesgo para la seguridad nacional.
La preocupación se centra en la dependencia de la cadena de suministro de medicamentos de los Estados Unidos de productores chinos de ingredientes activos farmacéuticos (APIs), que son los ingredientes en los medicamentos que producen el efecto terapéutico deseado. Las informaciones sobre la exposición de la cadena de suministro de medicamentos de los Estados Unidos a productos chinos han variado ampliamente. Las estimaciones van desde un mínimo del 8% hasta un máximo del 47% debido a impactos indirectos derivados de la dependencia de la India de China para APIs. Algunas informaciones incluso afirman que China controla el 80-90% de la oferta global de API. Nuestro análisis sugiere que la exposición agregada es probablemente menos del cuarto de todos los API por volumen.
Entender el alcance y las características de la exposición a la cadena de suministro de China tiene implicaciones importantes en política. Materia para esfuerzos de resiliencia de la cadena de suministro porque cambiar proveedores de APIs es mucho más difícil que cambiar proveedores de ingredientes para APIs. También materia para esfuerzos de localización porque localizar la producción de APIs solo tiene un impacto limitado en desprenderse de China si los precursores necesarios para la producción de APIs provienen de China. Además, materia para política de aranceles porque el tasa de aranceles generalmente está vinculada a la ubicación de APIs, pero no a la ubicación de precursores de APIs.
Para discutir la exposición que tienen las cadenas de suministro de medicamentos de los Estados Unidos a China, primero describiremos etapas clave en la fabricación de medicamentos, centrándonos en medicamentos pequeños moléculas, que representan la mayoría de los medicamentos tomados por pacientes estadounidenses. Después, discutiremos diferentes enfoques para estimar la exposición y donde pueden fallar. Como parte de eso, proporcionaremos análisis original para resaltar áreas de vulnerabilidad. Finalmente, discutiremos implicaciones políticas.
Cadena de suministro típica de medicamentos
Los medicamentos prescritos en farmacias hospitalarias y de detalle, conocidos como productos de forma final (FDF), combinan uno o más APIs con excipientes que no tienen efecto terapéutico pero sirven como rellenos, diluyentes o afectan la funcionalidad del producto, como el tiempo de liberación, la estabilidad o la tasa de disolución. Los APIs difieren entre medicamentos en su complejidad. Los ingredientes activos para medicamentos de alta complejidad biológicos no pueden ser sintetizados químicamente sino que se cultivan en células vivas. Sin embargo, los productos de medicamentos que más comúnmente utilizan los pacientes estadounidenses son medicamentos pequeños moléculas que se sintetizan químicamente, completamente o parcialmente.
La producción de API para medicamentos pequeños moléculas implica un proceso multietapas que comienza con la preparación de materiales de partida clave y la realización de reacciones controladas químicas a través de una serie de reacciones que utilizan auxiliares químicos. En algunos casos, los materiales primarios se convierten en intermedios compuestos llamados intermedios. El proceso luego requiere purificar y aislar el API de impurezas, filtrar y secar el API, y realizar pruebas de calidad y análisis para asegurar la pureza y la conformidad con estándares regulatorios. Para asegurarse de que el producto resultante se hace según la especificación, los pasos de API y FDF deben estar estrechamente controlados.
La FDA requiere que las instalaciones de API y FDF se registren con la FDA y se sometan a inspecciones de aprobación previa que verifican que los fabricantes pueden hacer el producto según se describe en la solicitud de medicamento. Los cambios en el proceso de FDF o API deben informarse a la FDA, con algunos cambios, como los cambios de sitio de FDF y API, requiriendo revisión adicional de la FDA. Mientras que los pasos de FDF y API están estrechamente regulados por la FDA, la regulación de los insumos directos e indirectos en la producción de API varía. No hay requisito de registro, pero los fabricantes de ciertos intermedios se informarán en la solicitud inicial del medicamento. En algunas circunstancias, las compañías que tienen la aprobación de la FDF pueden tener que informar sobre cambios de fabricantes de intermedios si el cambio en alguna manera afecta las características del producto.
¿Cuánto API realmente viene de China?
En la investigación de informes y artículos que caracterizan la dependencia de los Estados Unidos de API chinos, encontramos un número sorprendentemente alto de estadísticas que carecían de referencia, se interpretaron o se caracterizaron de manera incorrecta o se referían a una fuente que carecía de información que apoyara sus afirmaciones. En algunos casos, las estadísticas parecían resultar de un juego de teléfono, con el 80% de la exposición de API estadounidense un buen ejemplo, que un artículo rastreó hasta los informes de la FDA que afirmaban que el 80% de las fábricas de API no son estadounidenses. En general, identificamos varias explicaciones para la variabilidad en las estadísticas de API: diferencias en la unidad de medida utilizada, la misinterpretación o la mal caracterización de la dependencia de la India de API chinos, la extrapolación inapropiada de ejemplos y la mezcla de exposición de cadena de suministro y de API.
Determinando la unidad de medida correcta
Una razón para las diferencias en la exposición de APIs en los análisis es la unidad de medida. Algunos análisis miden la participación de instalaciones en China o la participación de APIs fabricadas en China, tratándolas igual. Otros aplican pesos a los medicamentos: un análisis de Avalere Health pesó la exposición de APIs según las ventas en dólares de los FDF relevantes, mientras que un reciente análisis de la US Pharmacopeia pesó APIs según el volumen unitario. Cómo se pesan diferentes APIs es importante. Cuando las APIs se pesan según las ventas en dólares, el resultado será muy sesgado hacia las marcas debido al amplio desequilibrio entre los precios de las marcas y los genericos de medicamentos. Sin embargo, los pacientes estadounidenses utilizan en gran medida medicamentos químicamente sintetizados genericos, lo que hace que los pesos por volumen más relevantes para evaluar el impacto en la salud pública de un choque geopolítico.
Identificar la exposición a través de la participación de APIs fabricadas en China es una mejor opción, especialmente cuando el análisis se estratifica en categorías específicas de medicamentos (por ejemplo, medicamentos esenciales, más utilizados). La exposición a través de la participación de instalaciones sería probablemente una subestimación debido al diferencial de escalas económicas reportado entre los fabricantes chinos y los fabricantes indios.
Construir medidas basadas en volumen es la mejor aproximación debido al enfoque en la salud pública de la discusión de políticas. Sin embargo, construir medidas basadas en volumen ha sido un desafío importante debido a la disponibilidad de datos. Mientras que las ventas de FDF están disponibles a través de fuentes como IQVIA, tales datos deben luego ser mapeados a fuentes específicas de APIs-no es una tarea fácil cuando los fabricantes de FDF no divulgan públicamente quién fabrica su API.
Diferenciando entre exposición real y potencial
Algunos datos de exposición de APIs se basan en ciertos datos públicamente disponibles de la FDA, sin diferenciar entre la exposición real y la potencial de APIs chinas. Uno de estos datos es la lista de Archivos Maestros de Fármacos (DMF). Los DMF, especialmente los DMF de tipo II, incluyen información sobre química, fabricación y controles (CMC) para la API o su intermedio, incluyendo todos los pasos de síntesis desde los materiales iniciales clave. Al presentar un DMF a la FDA, un fabricante de terceros de APIs o intermedios puede presentar la información necesaria de CMC a la FDA sin tener que compartir la información de propiedad intelectual con la empresa que solicita la aprobación de la FDF de la versión del FDF. Si la solicitante planea fabricar la API a mano, la información completa de CMC puede incluirse directamente en la solicitud, sin un DMF. La FDA no revisará el contenido de un DMF hasta que revisa la solicitud de la droga que lo refiere. Sin revisión, registrar DMFs es fácil y puede invitar registros irrelevantes de DMF.
Un reciente análisis de la US Pharmacopeia caracteriza correctamente los datos de envío de DMF como mostrando capacidad, no exposición real, cuando habla de la participación de los DMF de filiación china que aumentó del 5% en 2000 al 32% en 2024. Sin embargo, es fácil interpretar los envíos de DMF como fuentes reales de APIs. Esto se debe a que la FDA utiliza el término «activo» cuando el DMF solo significa que el DMF está disponible para referencia en una nueva solicitud de droga.
Además, hemos caracterizado el grado en que los DMF no se utilizan en solicitudes de drogas, enfocándonos en APIs. Esto es más fácil de hacer para genericos porque un DMF de API debe pagar una tarifa bajo la Ley de Aranceles de Productos Genéricos (GDUFA) antes de que una solicitud de droga genérica que lo refiere sea presentada. Como tal, la ausencia de una tarifa GDUFA es una indicación de que el DMF de API no se refiere en una solicitud de droga genérica. No existe una tarifa GDUFA para productos marcados, pero el enfoque en genericos es adecuado debido a su prevalencia y el pequeño número de instalaciones chinas involucradas en la producción de API marcada.
Para identificar cuáles son los DMF de API en genericos o próximos a generar, eliminamos biológicos y los DMF de pequeños moléculas únicos de medicamentos que se presentaron al menos dos años antes de que se puedan presentar solicitudes de genericos. Para separar la API, luego cruzamos la referencia del DMF con el Orange Book. Encontramos que casi el 20% de los DMF presentados entre 2013 y 2024 no tienen una coincidencia razonable con sustancias aprobadas de drogas. Estos DMF incluyen intermediarios, como se esperaba, así como medicamentos que no están aprobados en el mercado estadounidense. Esto parece ser el resultado de las empresas que desean utilizar un archivo DMF para fines promocionales.
Justo como los archivos DMF se han caracterizado incorrectamente como fuentes reales de APIs, los datos de la instalación de la FDA contenidos en el Sistema de Registro y Listado Electrónico de Drogas (eDRLS) se han caracterizado incorrectamente como una lista de instalaciones que fabrican productos de medicamentos prescripción para el mercado estadounidense. Sin embargo, eDRLS es mucho más amplio, con requisitos de registro para instalaciones que fabrican productos sin receta, productos de medicamentos prescripción sin aprobación y instalaciones que fabrican API para fines de investigación. Como con los archivos DMF, no hay restricciones para registrar, por lo que las instalaciones registradas en eDRLS pueden no estar fabricando productos para el mercado estadounidense. Para reducir la lista de instalaciones de API que fabrican API para medicamentos prescripción destinados al mercado estadounidense, limitamos la lista de eDRLS de 2024 a aquellas que pagan tarifas GDUFA de API o tienen registros de cumplimiento de la FDA que sugieren la producción de productos marcados.
El impacto es sustancial: de las 1.867 instalaciones que mencionan la fabricación de API en su descripción de operaciones, el 46% no tienen registros de cumplimiento de la FDA que sugieran la producción de productos marcados ni han pagado tarifas GDUFA. Entre las 417 instalaciones registradas chinas de API, el 53% no han pagado tarifas GDUFA ni tienen registros de cumplimiento de la FDA que sugieran la producción de productos marcados.
Interpretando correctamente las exportaciones de API ch En lugar de realizar un mapeo de API-FDF a nivel de producto, un enfoque razonable para estimar la exposición de fármacos estadounidenses a API chinas es ajustando las compartes de mercado de ciertos países en función de su exposición a API chinas. En particular, la exposición de India a China es muy importante debido a su alto porcentaje de genericos de fármacos sólidos vendidos en los Estados Unidos, el 65% de los genericos de fármacos sólidos. Si sabemos cuál es el porcentaje de las necesidades de API de India que son abastecidas por China, podemos ajustar el 65% de la participación de India en genericos de fármacos sólidos por ese número, aproximando la exposición que los Estados Unidos tienen a China a través de India. Cómo mucho India importa de China es bien documentado a través de las estadísticas de importación de India, que muestran que la participación en dólares de las importaciones chinas (en relación a todas las API importadas) ha estado fluctuando alrededor del 68%, más o menos 2%. Sin embargo, entre 2018 y 2023, la participación en unidades de las importaciones chinas (en relación a todas las API importadas) ha aumentado de 58% a 75%. Esto significa que la media de los precios de las importaciones chinas está disminuyendo, ya sea porque el mix de fármacos importados está cambiando o porque los puntos de precio de API chinas están bajando a un ritmo más rápido que los API importados de otros países. Estas estadísticas de importación son ampliamente pero incorrectamente interpretadas como indicativas de la dependencia general de India de China para API, porque India también tiene una industria de API doméstica robusta. Evaluar el alcance de la producción de API doméstica de India es mucho más difícil que su importación porque las estadísticas nacionales de cuentas de India no se desglosan en productos terminados y API. Sin embargo, la producción de fármacos genericos de India aparece sospechosamente grande según la asociación de fabricantes genericos de India, que en 2019 evaluó las importaciones a India de todos los países en un 32% de las necesidades de API de India, un número más tarde citado en una revisión de la dependencia de China escrita por funcionarios del gobierno indio. La omisión de la producción de API doméstica de India puede hacer una diferencia sustancial en los cálculos de exposición China-a través-de-India. Si la producción agregada de API doméstica de India es realmente dos veces la tamaña de las importaciones de API de India, la exposición China-a través-de-India es un tercio del a menudo citado 70%. Ejemplos adecuados para la extrapolación Una área conocida por su alta exposición a API chinas es los antibióticos. Sin embargo, en al menos un caso, las estadísticas de antibióticos se han convertido en “China controla el 80 al 90% de la suministra global de API activas”. Podemos aprender mucho sobre las áreas de dominación de la API china a partir de las evaluaciones de exposición a China del gobierno indio. Tal vez la evaluación más exhaustiva se publicó en 2020 por TIFAC, la versión del gobierno indio de MITRE. Usando los datos del gobierno indio y extensas entrevistas con fabricantes, el informe identificó varios APIs que India ya no produce (algunos antibióticos, vitamina C) y muchos donde su producción doméstica es limitada y las importaciones provienen principalmente de China (B vitaminas, heparina, y erytomicina). Una imagen más centrada en los Estados Unidos Para obtener una imagen más centrada en los Estados Unidos, analizamos los datos de DMF de la FDA para patrones. Un análisis de DMF solo no nos dará una imagen completa porque algunos fabricantes pueden ser verticalmente integrados y no referenciar un DMF, por lo que asumimos que si el FDF se hace por una empresa china, también se hace el API (por ejemplo, asumimos que Qilu hace API internamente para su versión de FDF de cisplatino). Primero exploramos cuáles son las drogas más probablemente solo abastecidas por China. Las identificamos como aquellas moléculas donde todas las DMF de API activa son de China, o todas las versiones de FDF son de China. Identificamos 36 tales drogas, casi todas a través del camino de la DMF. Quizás no sorprende que antibióticos aparezcan prominentemente, con 12 drogas en la lista, incluyendo estreptomicina, tobramicina y gentamicina. Dos drogas en la lista son fármacos anticanceríficos (mitotano y abemaciclib), y tres están en la lista de medicamentos esenciales de la FDA (isoflurano, ipratropium bromuro y baloxavir marboxil). Otras drogas en la lista incluyen dobutamina, iodixanol y iopamidol. Esta lista es mucho más larga que la lista de drogas identificadas en 2019 como solo abastecidas por China: capreomicina, estreptomicina y sulfadiazina. Se necesita más análisis para determinar cuánto de esta diferencia es debido a la expansión de China en el espacio API en comparación con nuestra incapacidad para observar si las DMFs inactivas no no-chinas siguen siendo utilizadas o si las empresas no-chinas están verticalmente integradas con sus fuentes de API. La FDA puede hacer esta distinción mucho más fácil que nosotros. En nuestro análisis, nos detenemos a corto de caracterizar la exposición a API chinas para moléculas donde hay una mezcla de DMFs chinas y no-chinas. Se podría pesar igual las DMFs, como varios análisis han hecho con las fábricas de API. Sin embargo, es improbable que la producción esté uniformemente distribuida entre las fuentes de API de fabricación, limitando la información que podría proporcionar tales análisis. El análisis correcto aquí sería pesar las fuentes por volumen de API. Este tipo de análisis será posible una vez que más fabricantes comiencen a informar el volumen de API a la FDA en sus informes anuales, como se requiere bajo la Ley de Ayuda de Emergencia de 2020. No diferenciando entre la etapa de API y los componentes de entrada En nuestro análisis, detenemos la distinción entre la etapa de API y los componentes de entrada. Few would dispute that China’s grip on upstream drug supply chains is extensive. It is important, however, to differentiate between API exposure and other upstream component exposure to ensure that policy solutions effectively target the real problem-even if API suppliers for a given drug are or can be moved outside of China, the precursors for it might still be coming from China. Visibility into upstream supply chains is extremely limited, making any existing numbers suspect. In fact, some of the circulating upstream exposure numbers are not actual statistics, but guesstimates. Any numbers would also need to be carefully interpreted-the share of all key starting materials (KSMs) made in China would not be as useful a measure as knowing how many drugs have at least one KSM sourced solely from China. Identifying single points of failure and common nodes in chemical synthesis is a better way to analyze exposure. Common nodes is an approach explored in the TIFAC report mentioned earlier. The report clearly highlighted areas of vulnerability for specific KSMs, but also with common nodes created by shared technological processes to make intermediates, and shared auxiliary materials necessary for the synthesis of KSMs and intermediates. Table 1 characterizes some of these areas. In speaking with industry experts, there is a common theme with what has been outsourced to China: chemical synthesis steps that are intrinsically more dangerous and require handling of highly toxic materials, and performing reactions which have the potential to run away. Over time, manufacturers in Europe and even in India have ceded such syntheses to Chinese producers. This is true for fluorination of intermediates and many chemicals needed for synthesis, including KSMs. It is worth pointing out that much of Table 1-reagents, solvents, and fluorination-does not appear in other reports characterizing U.S. drug supply chain exposure to China. It could be that Europe is less exposed to China in the areas listed in this table. But it is more likely that these elements are simply not on the radar screen for those analyzing the U.S. drug supply chain exposure to geopolitical risks because of their focus on specific drugs and not common nodes in drug production. Historically, U.S. drug shortages have primarily been triggered by manufacturing quality problems at the FDF production stage for generic sterile injectables. In the last 20 years, no shortages appear to have been caused by export restrictions. However, shortages due to geopolitical conflicts are a potential future shock. Not only does the risk exist, but it could affect a much wider set of drugs than drugs that have historically been at greatest risk of shortage. With the potential exposure so wide and a limited government budget, it is critical to fully understand where the greatest vulnerabilities exist. Our analysis has four key takeaways: China’s share in API production of U.S.-bound drugs must be understood in the context of specific drug categories: it is high for some and low for others. The current aggregate exposure across all categories is much less than many reports suggest, likely a quarter of the U.S. drug volume. Exposure to China at the intermediates stage is significant for some drugs and is related to specific processes. U.S. reports analyzing exposure to China usually highlight their grip on drugs that require fermentation (antibiotics). However, reports do not appear to highlight the importance of China’s control of fluoridation processes used in formulating intermediates for some of the largest therapeutic classes: statins, sartans, and SSRIs. China plays a critical role in auxiliary chemicals, such as the production of reagents and solvents. These chemicals are necessary for the chemical synthesis of API and intermediates, yet are omitted from virtually all analyses. China is moving downstream in the drug supply chain, showing significant gains in their ability to make API. At this point, the recent increase in China’s ability to make API has not been reflected in a similar uptake from FDF manufacturers, but the persistent price point advantages and improving technical capabilities create a potential for ever-increasing exposure on the API level. These findings have several implications for policy: Policy interest should be broadened from KSMs to auxiliary chemicals that are needed in the chemical synthesis of API or as excipients. Auxiliary chemicals should be included in vulnerability assessments for essential medicines and considered in any stockpiling programs of precursors. The significant upstream supply chain exposure means that policies to onshore API will have very limited effect on derisking from China unless those efforts are also coupled with derisking the upstream supply chain for drugs supported by onshoring incentives. Policymakers should consider ways to limit China’s expanding API production stage ability. As one of us described elsewhere, imposing and reinforcing through Congress tariffs on Chinese drugs would limit Indian FDF manufacturers’ uptake of Chinese API sources. The broad upstream exposure also reinforces the need for prioritizing how the U.S. government engages and what role foreign alliances play in solving the seemingly ever-increasing scope of China’s exposure to U.S. drug supply.