Interés en la exposición de las cadenas de suministro de medicamentos de los Estados Unidos a China aumentó durante la pandemia de COVID-19, ya que los cierres de fábricas chinas subrayaron los riesgos de depender de China para medicamentos y ingredientes críticos. Esto condujo a acciones políticas significativas, incluyendo la orden ejecutiva del presidente Trump en agosto de 2020 que dirigía a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para crear una lista de medicamentos esenciales y componentes críticos para ayudar a priorizar la producción doméstica y reducir la dependencia de proveedores extranjeros. Además, la administración Trump lanzó una investigación de sección 232 para evaluar si las importaciones de medicamentos y sus ingredientes representan un riesgo para la seguridad nacional.
La preocupación se centra en la dependencia de la cadena de suministro de medicamentos de los Estados Unidos de productores chinos de ingredientes activos farmacéuticos (APIs), que son los ingredientes en los medicamentos que producen el efecto terapéutico deseado. Los informes sobre la exposición de la cadena de suministro de medicamentos de los Estados Unidos a productos chinos han variado ampliamente. Las estimaciones van desde un mínimo del 8% hasta un máximo del 47% debido a impactos indirectos derivados de la dependencia de la India de China para APIs. Algunos informes incluso afirman que China controla el 80-90% de la oferta global de API. Nuestro análisis sugiere que la exposición agregada es probablemente menos del cuarto de todos los API por volumen.
Entender el alcance y las características de la exposición a la cadena de suministro de China tiene implicaciones importantes en política. Importa para esfuerzos de resiliencia de la cadena de suministro porque cambiar proveedores de APIs es mucho más difícil que cambiar proveedores de ingredientes para APIs. También importa para esfuerzos de localización porque localizar la producción de APIs solo tiene un impacto limitado en desprenderse de China si los precursores necesarios para la producción de APIs provienen de China. Además, importa para la política fiscal porque el tasa de aranceles generalmente está vinculada a la ubicación de APIs, pero no a la ubicación de precursores de APIs.
Para discutir la exposición que tienen las cadenas de suministro de medicamentos de los Estados Unidos a China, primero describiremos etapas clave en la fabricación de medicamentos, centrándonos en los medicamentos pequeños moléculas, que representan la mayoría de los medicamentos tomados por pacientes estadounidenses. Luego discutiremos diferentes enfoques para estimar la exposición y donde pueden fallar. Como parte de eso, proporcionaremos análisis original para resaltar áreas de vulnerabilidad. Finalmente, discutiremos implicaciones políticas.
Cadena de suministro típica de medicamentos
Los medicamentos prescritos en farmacias hospitalarias y de detalle, conocidos como productos de forma final (FDF) combinan uno o más APIs con excipientes que no tienen efecto terapéutico pero sirven como rellenos, diluyentes o afectan la funcionalidad del producto, como el tiempo de liberación, la estabilidad o la tasa de disolución. Los APIs difieren entre medicamentos en su complejidad. Los ingredientes activos para medicamentos de alta complejidad biológicos no pueden ser sintetizados químicamente sino que se cultivan en células vivas. Sin embargo, los productos de medicamentos que más comúnmente utilizan los pacientes estadounidenses son medicamentos pequeños moléculas que se sintetizan químicamente, completamente o parcialmente.
La producción de API para medicamentos pequeños moléculas implica un proceso multietapa que comienza con la preparación de materiales iniciales clave y la realización de reacciones controladas químicas a través de una serie de pasos que utilizan auxiliares químicos. En algunos casos, los materiales primarios se convierten en compuestos intermedios llamados intermediarios. El proceso requiere purificar y aislar el API de impurezas, filtrar y secar el API, y realizar pruebas de calidad y análisis para asegurar la pureza y la cumplimiento de los estándares regulatorios. Para asegurarse de que el producto resultante se hace según las especificaciones, los pasos de API y FDF deben estar estrechamente controlados.
La FDA requiere que las instalaciones de API y FDF se registren con la FDA y se sometan a inspecciones previas a la aprobación que verifican que los fabricantes pueden hacer el producto según se describe en la solicitud de medicamento. Los cambios en el proceso de FDF o API deben informarse a la FDA, con algunos cambios, como los cambios de sitio de FDF y API, requiriendo revisión adicional de la FDA. Mientras que los pasos de FDF y API están estrechamente regulados por la FDA, la regulación de los insumos directos e indirectos en la producción de API varía. No hay requisito de registro, pero los fabricantes de ciertos intermediarios se informarán en la solicitud inicial del medicamento. En algunas circunstancias, las compañías que tienen la aprobación de la FDF pueden tener que informar sobre cambios de fabricantes de intermediarios si el cambio en alguna manera afecta las características del producto.
¿Cuánto API realmente viene de China?
En la investigación de informes y artículos que caracterizan la dependencia de los Estados Unidos de API chinos, encontramos un número sorprendentemente alto de estadísticas que carecían de referencia, se interpretaron o se caracterizaron de manera incorrecta o se referían a una fuente que carecía de información que apoyara sus afirmaciones. En algunos casos, las estadísticas parecían resultar de un juego de teléfono, con el 80% de la exposición de API estadounidense un buen ejemplo, que un artículo rastreó hasta los informes de la FDA que afirmaban que el 80% de las fábricas de API no son estadounidenses. En general, identificamos varias explicaciones para la variabilidad en las estadísticas de API: diferencias en la unidad de medida utilizada, la misinterpretación o la mal caracterización de la dependencia de la India de API chinos, la extrapolación inapropiada de ejemplos y la mezcla de exposición de cadena de suministro y de API.
Determinando la unidad de medida correcta
Una razón para las diferencias en la exposición de APIs en los análisis es la unidad de medida. Algunos análisis miden la participación de instalaciones en China o la participación de APIs fabricadas en China, tratando a cada una con igual importancia. Otros aplican pesos a los medicamentos: un análisis de Avalere Health pesó la exposición de APIs según las ventas en dólares de los FDF relevantes, mientras que un reciente análisis de la US Pharmacopeia pesó las APIs según el volumen de unidades. Cómo se pesan diferentes APIs es importante. Cuando las APIs se pesan según las ventas en dólares, el resultado será muy sesgado hacia las marcas debido al amplio desequilibrio entre los precios de las marcas y los genericos de medicamentos. Sin embargo, los pacientes estadounidenses utilizan en gran medida los medicamentos químicamente sintetizados de genericos, lo que hace que los pesos por volumen sean más relevantes para evaluar el impacto en la salud pública en caso de choque geopolítico.
Identificar la exposición a través de la participación de APIs fabricadas en China es una mejor opción, especialmente cuando el análisis se estratifica por categorías específicas de medicamentos (por ejemplo, medicamentos esenciales, más utilizados). La exposición a través de la participación de instalaciones sería probablemente una subestimación debido al diferencial de escalas económicas reportado entre los fabricantes de APIs chinos e indios.
Construir medidas basadas en volumen es la mejor aproximación debido al enfoque en la salud pública de la discusión política. Sin embargo, construir medidas basadas en volumen ha sido un desafío importante debido a la disponibilidad de datos. Mientras que las ventas de FDF están disponibles a través de fuentes como IQVIA, tales datos deben luego ser mapeados a fuentes específicas de APIs-no es una tarea fácil cuando los fabricantes de FDF no divulgan públicamente quién fabrica su API.
Recientemente, la US Pharmacopeia Medicine Supply Map hizo progresos significativos en este sentido utilizando varias fuentes públicas y propietarias. Su análisis muestra que el 3% del volumen de marcas y el 8% del volumen de genericos para medicamentos que no incluyen soluciones intravenosas tienen API china, con un adicional del 6% y el 16% respectivamente, donde el país no es claro.
Diferenciando entre exposición real y potencial
Algunos datos de exposición de APIs se basan en ciertos datos públicos de la FDA, sin diferenciar entre exposición real y potencial de API china. Uno de estos datos es la lista de Archivos Maestros de Medicamentos (DMFs). Los DMFs, específicamente los DMFs de tipo II, incluyen información sobre química, fabricación y controles (CMC) para la API o su intermedio, incluyendo todos los pasos de síntesis desde los materiales iniciales clave. Al presentar un DMF a la FDA, un fabricante de API o intermedios terceros puede presentar la información necesaria de CMC a la FDA sin tener que compartir la información de propiedad intelectual con la empresa que solicita la aprobación de la FDF de la versión del medicamento. Si la empresa planea fabricar la API a mano, la información completa de CMC puede incluirse directamente en la solicitud, sin una referencia a un DMF. La FDA no revisará el contenido de un DMF hasta que revisa la solicitud de medicamento que lo refiere. Con ninguna revisión, registrar DMFs es fácil y puede invitar filtraciones irrelevantes de DMF.
Un reciente análisis de la US Pharmacopeia caracteriza correctamente los datos de envío de DMF como mostrando capacidad, no exposición real, cuando discute la participación de DMF de filiación china que aumentó del 5% en 2000 al 32% en 2024. Sin embargo, es fácil interpretar incorrectamente los filtrados de DMF como fuentes reales de API. Esto se debe a que la FDA utiliza el término « activo » cuando la referencia a un DMF simplemente significa que el DMF está disponible para referencia en una nueva solicitud de medicamento. Además, caracterizamos el grado en que los DMFs no se utilizan en solicitudes de medicamento, enfocándonos en API. Esto es más fácil de hacer para genericos porque un DMF de API para genericos debe pagar una tarifa bajo la Ley de Aranceles Genericos de Medicamentos (GDUFA) antes de que una solicitud de medicamento generico que lo refiere sea presentada. No existe una tarifa DMF para productos marcados, pero el enfoque en genericos es apropiado debido a su prevalencia y el pequeño número de instalaciones chinas involucradas en la producción de API marcada.
Para identificar cuáles son los DMFs de API en genericos o próximos a generar, eliminamos biológicos y DMFs de medicamentos pequeños moléculas de un solo origen que se presentaron al menos dos años antes de que se puedan presentar solicitudes de medicamento generico. Para separar la API, luego cruzamos la referencia del DMF con el Orange Book. Encontramos que casi el 20% de los DMFs presentados entre 2013 y 2024 no tienen una coincidencia razonable con sustancias aprobadas de medicamentos. Estos DMFs incluyen intermediarios, como se esperaba, así como medicamentos que no están aprobados en el mercado estadounidense. Esto parece ser el resultado de las empresas que quieren utilizar un archivo DMF para fines promocionales.
Justo como los filtrados de DMF se han caracterizado incorrectamente como fuentes reales de API, los datos de registro de instalaciones de la FDA contenidos en el sistema electrónico de Registro y Listado de Medicamentos (eDRLS) se han caracterizado incorrectamente como una lista de instalaciones que fabrican productos de medicamentos prescripción para el mercado estadounidense. Sin embargo, eDRLS es mucho más amplio, con requisitos de registro para instalaciones que fabrican productos no prescripción, productos de medicamentos prescripción no aprobados y instalaciones que fabrican API para fines de investigación. Como con los DMF, no hay restricciones para registrar, por lo que las instalaciones registradas en eDRLS pueden no estar fabricando producto para el mercado estadounidense. Para reducir la lista de instalaciones de API que fabrican API para medicamentos prescripción destinados al mercado estadounidense, limitamos la lista de eDRLS de 2024 a aquellas que pagan tarifas de GDUFA de API o tienen registros de cumplimiento de la FDA que sugieren la producción de medicamentos marcados.
Interpretar correctamente las exportaciones de API chinas a India
En lugar de realizar un mapeo de API-FDF a nivel de producto, un enfoque razonable para estimar la exposición de fármacos estadounidenses a API chinas es ajustando las compartes de mercado de determinados países mediante su exposición a API chinas. En particular, la exposición de India es importante debido a su alto porcentaje de genericos de fármacos sólidos vendidos en los Estados Unidos, el 65% de los genericos de fármacos sólidos. Si sabemos cuál es el porcentaje de las necesidades de API de India que son abastecidas por China, podemos ajustar el 65% de la participación de India en los genericos de fármacos sólidos por ese número, aproximando la exposición que los Estados Unidos tienen a China a través de India.
Cómo mucho que India importa de China está bien documentado a través de las estadísticas de importación de India, que muestran que la participación en dólares de las importaciones chinas (en relación a todas las API importadas) ha estado fluctuando alrededor del 68%, más o menos 2%. Sin embargo, entre 2018 y 2023, la participación en unidades de las importaciones chinas (en relación a todas las API importadas) ha aumentado de 58% a 75%. Esto significa que la media de los precios de las importaciones chinas está disminuyendo, ya sea debido al cambio de la mezcla de fármacos importados o porque los puntos de precio de API chinas están bajando a un ritmo más rápido que los de API importados de otros países.
Estas estadísticas de importación son ampliamente pero incorrectamente interpretadas como indicativas de la dependencia general de India de China para API, porque India también tiene una industria de API doméstica robusta.
Evaluar el alcance de la producción de API doméstica de India es mucho más difícil que su importación porque las estadísticas nacionales de cuentas de India no se desglosan en productos terminados y API.
Sin embargo, la producción de API doméstica de India parece ser considerable según la asociación de fabricantes de genericos de India, que en 2019 evaluó las importaciones a India de todos los países en un 32% de las necesidades de API de India, un número más tarde citado por una revisión de la dependencia de China escrita por funcionarios del gobierno indio. La omisión de la producción de API doméstica de India puede hacer una diferencia sustancial en los cálculos de exposición China-a través-de-India.
Si la producción agregada de API doméstica de India es realmente dos veces el tamaño de las importaciones de API de India, la exposición China-a través-de-India es un tercio del a menudo citado 70%.
Apropiadamente extrapolando de ejemplos
Una área conocida por su alta exposición a API chinas es los antibióticos. Sin embargo, en al menos un caso, las estadísticas de antibióticos se han convertido en “China controla el 80 al 90% de la suministro global de API activas”. Podemos aprender mucho sobre las áreas de dominación de la API china a partir de las evaluaciones de exposición a China del gobierno indio. Tal vez la evaluación más exhaustiva se publicó en 2020 por TIFAC, la versión del gobierno indio de MITRE. Utilizando los datos del gobierno indio y extensas entrevistas con fabricantes, el informe identificó varios APIs que India ya no produce (algunos antibióticos, vitamina C) y muchos en los que su producción doméstica es limitada y las importaciones provienen principalmente de China (vitaminas B, heparina y erytomicina).
Para obtener una imagen más centrada en los Estados Unidos, analizamos los datos de DMF de la FDA para patrones. Un análisis de DMF solo no nos dará una imagen completa porque algunos fabricantes pueden ser verticalmente integrados y no referenciar un DMF, por lo que asumimos que si la FDF se hace por una empresa china, también se hace la API (por ejemplo, asumimos que Qilu hace API internamente para su versión de FDF de cisplatino). Primero exploramos cuáles son las drogas más probablemente solo abastecidas por China. Las identificamos como aquellas moléculas donde todas las DMF de API activa son de China, o todas las versiones de FDF son de China. Identificamos 36 tales drogas, casi todas a través del camino de la DMF.
Quizás no sorprende que los antibióticos aparezcan prominentemente, con 12 drogas en la lista, incluyendo estreptomicina, tobramicina y gentamicina. Dos drogas en la lista son fármacos anticancerígenos (mitotano y abemaciclib), y tres están en la lista de medicamentos esenciales de la FDA (isoflurano, ipratropium bromuro y baloxavir marboxil). Otras drogas en la lista incluyen dobutamina, iodixanol y iopamidol. Esta lista es significativamente más larga que la lista de drogas identificadas en 2019 como solo abastecidas por China: capreomicina, estreptomicina y sulfadiazina. Se necesita más análisis para determinar cuánto de esta diferencia es debido a la expansión de China en el espacio API en comparación con nuestra incapacidad para observar si las DMF no activas no chinas aún están siendo utilizadas o si las empresas no chinas están verticalmente integradas con sus fuentes de API.
La FDA puede hacer esta distinción mucho más fácil que nosotros. En nuestro análisis, nos detenemos a corto de caracterizar la exposición a API chinas para moléculas donde hay una mezcla de DMF chinas y no chinas. Se podría pesar igual las DMF, justo como varias análisis han hecho con las fábricas de API. Sin embargo, es improbable que la producción esté uniformemente distribuida entre las fuentes de API de fabricación, limitando la información que podrían proporcionar tales análisis. El análisis correcto aquí sería pesar las fuentes por volumen de API. Este tipo de análisis será posible una vez que más fabricantes comiencen a informar el volumen de API a la FDA en sus informes anuales, como se requiere bajo la Ley de Ayuda de Emergencia de 2020.
Pero podemos identificar moléculas donde parece que no hay exposición a la etapa de API, sin DMF chinos ni fabricantes de FDF chinos que pueden hacer la API en casa. Bajo este escenario, identificamos alrededor de 360 moléculas que incluyen 31 fármacos anticancerígenos, 14 medicamentos esenciales y todas las sustancias controladas. Esto no significa que estas APIs tengan ninguna exposición a China. Trataremos eso en la siguiente conexión.
No diferenciando entre la etapa de API y los componentes de
Muchos no discutirían que el control de China sobre las cadenas de suministro de principios activos (API) es extenso. Es importante, sin embargo, distinguir entre la exposición a los APIs y otras exposiciones a componentes de suministro de la cadena arriba para asegurarse de que las soluciones de política abordan el problema real – incluso si los proveedores de APIs para un determinado medicamento pueden ser o pueden ser movidos fuera de China, los precursores para él podrían aún provenir de China. La visibilidad en las cadenas de suministro arriba es extremadamente limitada, lo que hace que cualquier número existente sea sospechoso. En realidad, algunos de los números de exposición de la cadena de suministro arriba que circulan no son estadísticas reales, sino estimaciones. Cualquier número también necesitaría interpretarse con cuidado – la parte de todos los principios activos clave (KSMs) hechos en China no sería tan útil como saber cuántos medicamentos tienen al menos un KSM proveniente únicamente de China. Identificar puntos de falla únicos y nodos comunes en la síntesis química es una mejor manera de analizar la exposición. Los nodos comunes es un enfoque explorado en el informe de TIFAC mencionado anteriormente. El informe claramente resaltó las áreas de vulnerabilidad para ciertos KSMs, pero también con nodos comunes creados por procesos tecnológicos compartidos para hacer intermediarios, y materiales auxiliares necesarios para la síntesis de KSMs y intermediarios.
Lo que se ha outsourced a China: química de síntesis
Hablando con expertos de la industria, hay un tema común en lo que se ha outsourced a China: pasos de síntesis química intrínsecamente más peligrosos y que requieren el manejo de materiales tóxicos altamente, y realizar reacciones que tienen el potencial de correrse. A lo largo del tiempo, los fabricantes en Europa y incluso en India han cedido tales síntesis a productores chinos. Esto es cierto para la fluoración de intermediarios y muchos químicos necesarios para la síntesis, incluyendo KSMs. Es importante destacar que mucha de la tabla 1-reactivos, solventes y fluoración-no aparece en otros informes que caracterizan la exposición de la cadena de suministro de medicamentos estadounidenses a riesgos geopolíticos porqué de su enfoque en determinados medicamentos y no en nodos comunes en la producción de medicamentos.
Causas históricas de las deficiencias de suministro de medicamentos en los Estados Unidos
Históricamente, las deficiencias de suministro de medicamentos en los Estados Unidos han sido principalmente provocadas por problemas de calidad en la producción de FDF para genericos de inyecciones esteriles. Durante los últimos 20 años, no parece haberse producido ninguna deficiencia debido a restricciones de exportación. Sin embargo, las deficiencias debidas a conflictos geopolíticos son un potencial choque futuro. No solo existe el riesgo, sino que podría afectar un conjunto mucho más amplio de medicamentos que los que históricamente han estado en mayor riesgo de deficiencia de suministro.
Conclusiones de nuestra análisis
Nuestro análisis tiene cuatro conclusiones clave:
- El porcentaje de China en la producción de API de medicamentos destinados a los Estados Unidos debe entenderse en el contexto de categorías específicas de medicamentos: es alto para algunos y bajo para otros. La exposición actual en agregado a través de todas las categorías es mucho menos que muchos informes sugieren, probablemente un cuarto del volumen de medicamentos estadounidenses.
- La exposición a China en la etapa de intermediarios es significativa para algunos medicamentos y está relacionada con procesos específicos. Los informes estadounidenses que analizan la exposición a China usualmente resaltan su control sobre medicamentos que requieren fermentación (antibióticos). Sin embargo, los informes no parecen resaltar la importancia del control de China sobre los procesos de fluoración utilizados en la formulación de intermediarios para algunas de las mayores clases terapéuticas: estatinas, sartanes y SSRIs.
- China juega un papel crítico en químicos auxiliares, como la producción de reactivos y solventes. Estos químicos son necesarios para la síntesis de API y intermediarios, pero son omitidos de casi todos los análisis.
- China está avanzando en la cadena de suministro de medicamentos, mostrando ganancias significativas en su capacidad de hacer API. En este momento, el reciente aumento en la capacidad de China de hacer API no ha sido reflejado en una similitud similar en el aumento de la capacidad de fabricantes de FDF, pero los puntos de precio persistente y las capacidades técnicas mejoradas crean un potencial para una exposición en aumento en el nivel de API.
Implicaciones para la política
Estas conclusiones tienen varias implicaciones para la política:
- El interés de la política debe ser ampliado de KSMs a químicos auxiliares necesarios en la síntesis de API o como excipientes. Los químicos auxiliares deben ser incluidos en evaluaciones de vulnerabilidad para medicamentos esenciales y considerados en cualquier programa de almacenamiento de precursores.
- La exposición de la cadena de suministro arriba significativa significa que las políticas para onshorear API tendrán efectos muy limitados en desprenderse de riesgos de China a menos que esos esfuerzos estén acompañados de esfuerzos para desprenderse de la cadena de suministro arriba de los medicamentos apoyados por incentivos de onshore.
- Los políticos deberían considerar maneras de limitar la capacidad de producción de API de China en la etapa avanzada. Como uno de nosotros describió en otro lugar, la imposición y el refuerzo a través del Congreso de aranceles a los medicamentos chinos limitaría la adopción de fuentes de API de India por parte de fabricantes de FDF.
- La exposición de la cadena de suministro arriba también reforzan la necesidad de priorizar cómo el gobierno de los Estados Unidos se involucra y qué papel las alianzas extranjeras juegan en resolver el escopio semejante y creciente de la exposición de China a la cadena de suministro de medicamentos estadounidense.
