Interés en la exposición de las cadenas de suministro de medicamentos de los Estados Unidos a China aumentó durante la pandemia de COVID-19, ya que los cierres de fábricas chinas subrayaron los riesgos de depender de China para medicamentos y ingredientes críticos. Esta preocupación llevó a acciones políticas significativas, incluyendo la orden ejecutiva del presidente Trump en agosto de 2020, que dirigía a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para crear una lista de medicamentos esenciales y componentes críticos para ayudar a priorizar la producción doméstica y reducir la dependencia de proveedores extranjeros. Además, la administración Trump lanzó una investigación de sección 232 para evaluar si las importaciones de medicamentos y sus ingredientes representan un riesgo para la seguridad nacional.
La preocupación se centra en la dependencia de la cadena de suministro de medicamentos de los Estados Unidos de productores chinos de ingredientes activos farmacéuticos (APIs), que son los ingredientes en los medicamentos que producen el efecto terapéutico deseado. Los informes sobre la exposición de la cadena de suministro de medicamentos de los Estados Unidos a productos chinos han variado ampliamente. Las estimaciones van desde un mínimo del 8% hasta un máximo del 47% debido a los efectos indirectos derivados de la dependencia de la India de China para APIs. Algunos informes incluso afirman que China controla el 80-90% de la oferta global de API. Nuestro análisis sugiere que la exposición agregada es probablemente menos del cuarto de todos los API por volumen.
Entender el alcance y las características de la exposición a la cadena de suministro de China tiene implicaciones importantes en política. Es importante para los esfuerzos de resiliencia de la cadena de suministro porque cambiar proveedores de APIs es mucho más difícil que cambiar proveedores de ingredientes para APIs. También es importante para los esfuerzos de localización porque la localización de la producción de APIs solo tiene un impacto limitado en desprenderse de China si los precursores necesarios para la producción de APIs provienen de China. Además, es importante para la política fiscal porque el tasa de aranceles generalmente está relacionada con la ubicación de los APIs, pero no con la ubicación de los precursores de APIs.
Para discutir la exposición que tienen las cadenas de suministro de medicamentos de los Estados Unidos a China, primero describiremos las etapas clave en la fabricación de medicamentos, centrándonos en los medicamentos pequeños moléculas, que representan la mayoría de los medicamentos tomados por los pacientes estadounidenses. Luego discutiremos diferentes enfoques para estimar la exposición y donde pueden fallar. Como parte de eso, proporcionaremos un análisis original para resaltar áreas de vulnerabilidad. Finalmente, discutiremos implicaciones políticas.
Cadena de suministro típica de medicamentos
Los medicamentos prescritos en farmacias hospitalarias y de retail, conocidos como productos de forma final (FFD) combinan uno o más APIs con excipientes que no tienen efecto terapéutico pero sirven como rellenos, diluyentes o afectan la funcionalidad del producto, como el tiempo de liberación, la estabilidad o la tasa de disolución. Los APIs difieren entre sí en su complejidad. Los ingredientes activos para medicamentos de alta complejidad biológicos no pueden ser sintetizados químicamente sino que se cultivan en células vivas. Sin embargo, los productos de medicamentos que los pacientes estadounidenses utilizan en mayor medida son medicamentos pequeños moléculas que se sintetizan químicamente, completamente o parcialmente.
La producción de APIs para medicamentos pequeños moléculas implica un proceso multietapa que comienza con la preparación de materiales de partida clave y la realización de reacciones controladas químicas a través de una serie de reacciones que utilizan auxiliares químicos. En algunos casos, los materiales primarios se convierten en compuestos intermedios llamados intermediarios. El proceso requiere purificar y aislar el API de impurezas, filtrar y secar el API, y realizar pruebas de calidad y análisis para asegurar la pureza y la complianza con estándares regulatorios. Para asegurarse de que el producto resultante se hace según las especificaciones, las etapas de API y FDF deben estar estrechamente controladas.
La FDA requiere que las instalaciones de API y FDF se registren con la FDA y se sometan a inspecciones previas a la aprobación que verifican que los fabricantes pueden hacer el producto según se describe en la solicitud de medicamento. Los cambios en el proceso de FDF o API deben informarse a la FDA, con algunos cambios, como los cambios de sitio de FDF y API, requiriendo una revisión adicional de la FDA. Mientras que las etapas de FDF y API están estrechamente reguladas por la FDA, la regulación de los insumos directos e indirectos en la producción de API varía. No hay requisito de registro, pero los fabricantes de ciertos intermediarios se informarán en la solicitud inicial de medicamento. En algunas circunstancias, las empresas que tienen la aprobación de FDF pueden tener que informar sobre cambios de fabricantes de intermediarios si el cambio en alguna manera afecta las características del producto.
¿Cuánto API realmente viene de China?
En la investigación de informes y artículos que caracterizan la dependencia de los Estados Unidos de APIs chinos, encontramos un número sorprendentemente alto de estadísticas que carecían de referencia, se interpretaron o se caracterizaron incorrectamente o se referían a una fuente que carecía de información que apoyara sus afirmaciones. En algunos casos, las estadísticas parecían resultar de un juego de teléfono, con el 80% de la exposición de API estadounidense un buen ejemplo, que un artículo rastreó hasta los informes de la FDA que afirmaban que el 80% de las fábricas de API no eran estadounidenses. En general, identificamos varias explicaciones para la variabilidad en las estadísticas de API: diferencias en la unidad de medida utilizada, la misinterpretación o la mal caracterización de los datos de la India, la extrapolación inapropiada de ejemplos y la mezcla de exposición en cadena de suministro y exposición de API.
Determinando la unidad de medida correcta
En nuestro análisis, encontramos que la exposición de los Estados Unidos a APIs chinos es probablemente menos del 20% en volumen. Sin embargo, la exposición de los Estados Unidos a APIs chinos es probablemente más del 50% en valor. Esto se debe a que los APIs chinos son más caros que los APIs estadounidenses, lo que significa que aunque la cantidad de APIs chinos que se import
Una razón para las diferencias en la exposición de APIs en los análisis es la unidad de medida. Algunos análisis miden la participación de las instalaciones en China o la participación de las APIs fabricadas en China, tratándolas igual. Otros aplican pesos a los medicamentos: un análisis de Avalere Health pesó la exposición de APIs según las ventas en dólares de los FDF relevantes, mientras que un reciente análisis de la US Pharmacopeia pesó las APIs según el volumen de unidades. Cómo se pesan diferentes APIs es importante. Cuando las APIs se pesan según las ventas en dólares, el resultado será muy sesgado hacia las marcas debido al amplio desequilibrio en los precios entre las marcas y los genéricos. Sin embargo, los pacientes estadounidenses utilizan en gran medida los medicamentos químicamente sintetizados genéricos, lo que hace que los pesos por volumen sean más relevantes para evaluar el impacto en la salud pública en caso de choque geopolítico.
Identificar la exposición a través de la participación de las APIs fabricadas en China es una mejor opción, especialmente cuando el análisis se estratifica en categorías específicas de medicamentos (por ejemplo, medicamentos esenciales, más utilizados). La exposición a través de la participación de las instalaciones sería probablemente una subestimación debido al diferencial de escalas económicas reportado entre los fabricantes chinos y los fabricantes indios.
Construir medidas basadas en volumen es la mejor aproximación debido al enfoque en la salud pública de la discusión política. Sin embargo, construir medidas basadas en volumen ha sido un desafío importante debido a la disponibilidad de datos. Mientras que las ventas de FDF están disponibles a través de fuentes como IQVIA, tales datos deben luego ser mapeados a fuentes específicas de APIs-no una tarea fácil cuando los fabricantes de FDF no divulgan públicamente quién fabrica su API.
Diferenciando entre la exposición real y potencial
Algunos datos de exposición de APIs se basan en ciertos datos públicamente disponibles de la FDA, sin diferenciar entre la exposición real y la potencial de la API china. Uno de estos datos es la lista de Archivos Maestros de Fármacos (DMF). Los DMF, específicamente los DMF de tipo II, incluyen información sobre la química, la fabricación y el control (CMC) para la API o su intermedio, incluyendo todos los pasos de síntesis desde los materiales iniciales clave. Al presentar un DMF a la FDA, un fabricante de API o intermedios terceros puede presentar la información necesaria de CMC a la FDA sin tener que compartir la información de propiedad intelectual con la empresa que solicita la aprobación de la FDF de la versión del FDF. Si la solicitante planea fabricar la API a mano, la información completa de CMC puede incluirse directamente en la solicitud, sin un DMF. La FDA no revisará el contenido del DMF hasta que revisa la solicitud de droga que lo refiere. Sin revisión, registrar DMFs es fácil y puede invitar registros DMF innecesarios.
Un reciente análisis de la US Pharmacopeia caracteriza correctamente los datos de envío de DMF como mostrando capacidad, no exposición real, cuando habla de la participación de los DMF de filiación china que subió del 5% en 2000 al 32% en 2024. Sin embargo, es fácil interpretar los envíos de DMF como fuentes reales de API. Esto se debe a que la FDA utiliza el término “activo” cuando el DMF solo significa que el DMF está disponible para referencia en una nueva solicitud de droga.
Además, caracterizamos el grado en que los DMF no se utilizan en las solicitudes de droga, centrándonos en la API. Esto es más fácil de hacer para genéricos porque un DMF de API de genéricos debe pagar una tarifa bajo el Acto de Aranceles Genericos de Drogas (GDUFA) antes de que una solicitud de droga genérica que lo refiere sea presentada. Como tal, la ausencia de una tarifa GDUFA es una indicación de que el DMF de API de genéricos no se refiere en una solicitud de droga genérica. No existe una tarifa GDUFA para productos marcados, pero el enfoque en genéricos es apropiado debido a su prevalencia y el pequeño número de instalaciones chinas involucradas en la producción de API marcada.
Para identificar cuáles son los DMF de API en genéricos o próximos a genéricos, eliminamos biológicos y los DMF de pequeña molécula única fuente de medicamentos solicitados al menos dos años antes de que se puedan presentar solicitudes de genéricos. Para separar la API, luego cruzamos la referencia del DMF con el Orange Book. Encontramos que cerca del 20% de los DMF presentados entre 2013 y 2024 no tienen una coincidencia razonable con sustancias aprobadas de drogas. Estos DMF incluyen intermediarios, como se esperaba, así como medicamentos que no están aprobados en el mercado estadounidense. Esto parece ser el resultado de las empresas que quieren utilizar un archivo DMF para fines promocionales.
Al igual que los envíos de DMF se han caracterizado incorrectamente como fuentes reales de API, los datos de la planta de la FDA contenidos en el Sistema de Registro y Listado Electrónico de Drogas (eDRLS) se han caracterizado incorrectamente como una lista de instalaciones que fabrican productos de medicamentos prescripción para el mercado estadounidense. Sin embargo, eDRLS es mucho más amplio, con requisitos de registro para instalaciones que fabrican productos sin receta, productos de medicamentos prescripción sin aprobación y instalaciones que fabrican API para fines de investigación. Como con los archivos DMF, no hay restricciones para registrar, por lo que las instalaciones registradas en eDRLS pueden no estar fabricando producto para el mercado estadounidense. Para reducir la lista de instalaciones de API que fabrican API para medicamentos prescripción destinados al mercado estadounidense, limitamos la lista de eDRLS de 2024 a aquellas que pagan tarifas GDUFA de API o tienen registros de cumplimiento de la FDA que sugieren la producción de productos marcados.
Interpretar correctamente las exportaciones de API chinas a India
En lugar de la asignación de API-nivel de mapeo FDF, un enfoque razonable para estimar la exposición de fármacos estadounidenses a API china es ajustando las compartes de mercado FDF de ciertos países por su exposición a API china. En particular, la exposición de India a China es importante debido a su alto porcentaje de genericos de fármacos sólidos vendidos en los EE.UU., el 65% de los genericos de fármacos sólidos. Si sabemos cuál es el porcentaje de las necesidades de API de India que son abastecidas por China, podemos ajustar el 65% de la participación de India en los genericos de fármacos sólidos por ese número, aproximando la exposición que los EE.UU. tienen a China a través de India.
Cómo mucho India importa de China es bien documentado a través de las estadísticas de importación de India, que muestran que la participación en dólares de las importaciones chinas (relativas a todas las API importadas) ha estado fluctuando alrededor del 68% más o menos 2%. Sin embargo, entre 2018 y 2023, la participación en unidades de las importaciones chinas (relativas a todas las API importadas) ha aumentado de 58% a 75%. Esto significa que la media de los precios de las importaciones chinas está disminuyendo, either porque el mix de drogas importadas está cambiando o porque los puntos de precio de API china están bajando más rápido que los de API importados de otros países.
Estas estadísticas de importación son ampliamente pero incorrectamente interpretadas como indicativas de la dependencia general de India de China para API, porque India también tiene una industria de API doméstica robusta.
Evaluar el alcance de la producción de API doméstica de India es mucho más difícil que sus importaciones porque las estadísticas nacionales de cuentas de India no se desglosan en productos terminados y API.
Sin embargo, la producción de API doméstica de India parece ser considerable según la asociación de fabricantes genericos de India, que en 2019 evaluó las importaciones a India de todos los países en un 32% de las necesidades de API de India, un número más tarde citado por una revisión de la dependencia de China de India escrita por funcionarios del gobierno indio.
La omisión de la producción de API doméstica de India puede hacer una diferencia sustancial en los cálculos de exposición China-a través-de-India. Si la producción agregada de API doméstica de India es realmente dos veces la tamaña de las importaciones de API de India, la exposición India-a través-de-China es un tercio del a menudo citado 70%.
Ejemplos adecuados para la extrapolación
Una zona conocida por su alta exposición a API china es los antibióticos. Sin embargo, en al menos un caso, las estadísticas de antibióticos se han convertido en “China controla el 80 al 90% de la suministro global de API activas”. Podemos aprender mucho sobre las áreas de dominación de la API china a partir de las evaluaciones de exposición a China del gobierno indio. Tal vez la evaluación más exhaustiva se publicó en 2020 por TIFAC, la versión del gobierno indio de MITRE. Usando los datos del gobierno indio y extensas entrevistas con fabricantes, el informe identificó varios APIs que India ya no produce (algunos antibióticos, vitamina C) y muchos en los que su producción doméstica es limitada y las importaciones provienen principalmente de China (B vitaminas, heparina, y erythromicina).
Imágenes más centradas en los EE.UU.
Para obtener una imagen más centrada en los EE.UU., analizamos los datos de DMF de la FDA para patrones. Un análisis de DMF solo no nos dará una imagen completa porque algunos fabricantes pueden ser verticalmente integrados y no referenciar un DMF, por lo que asumimos que si la FDF es fabricada por una empresa china, también es la API (por ejemplo, asumimos que Qilu hace API internamente para su versión de FDF de cisplatino). Primero exploramos cuáles son las drogas más probablemente solo fabricadas en China. Las identificamos como aquellas moléculas donde todas las DMF de API activa son de China, o todas las versiones de FDF son de China. Identificamos 36 tales drogas, casi todas a través del camino de la DMF.
Quizás no sorprende que antibióticos aparezcan prominente, con 12 drogas en la lista, incluyendo streptomicina, tobramicina, y gentamicina. Dos drogas en la lista son fármacos anticancerígenos (mitotano y abemaciclib), y tres están en la lista de medicamentos esenciales de la FDA (isoflurano, ipratropium bromuro, y baloxavir marboxil). Otras drogas en la lista incluyen dobutamina, iodixanol, y iopamidol. Esta lista es significativamente más larga que la lista de drogas identificadas en 2019 como solo fabricadas en China: capreomicina, streptomicina, y sulfadiazina. Más análisis es necesario para determinar cuánto de esta diferencia es debido a la expansión de China en el espacio API en comparación con nuestra incapacidad para observar si las DMF inactivas no no-Chinas aún están siendo utilizadas o si las empresas no-Chinas están verticalmente integradas con sus fuentes de API.
La FDA puede hacer esta distinción mucho más fácil que nosotros. En nuestro análisis, nos detenemos a corto de caracterizar la exposición a API china para moléculas donde hay una mezcla de DMF chinas y no-Chinas. Uno podría pesar igual las DMF, justo como varias análisis han hecho con las fábricas de API. Sin embargo, es improbable que la producción esté uniformemente distribuida entre las fuentes de API de fabricación, limitando la información que podrían proporcionar tales análisis.
El análisis correcto aquí sería pesar las fuentes por volumen de API. Este tipo de análisis será posible una vez que más fabricantes comiencen a informar el volumen de API a la FDA en sus informes anuales, como se requiere bajo la Ley de Ayuda de Emergencia de 2020.
No diferenciando entre la etapa de API y los componentes de entrada
Poco disputan que el control de China sobre las cadenas de suministro de principios activos (API) sea extenso. Es importante, sin embargo, distinguir entre la exposición a los APIs y la exposición a otros componentes de suministro superior para asegurarse de que las soluciones políticas aborden el problema real – incluso si los proveedores de APIs de un determinado medicamento pueden ser o se pueden mover fuera de China, los precursores para él podrían aún provenir de China. La visibilidad en las cadenas de suministro superiores es extremadamente limitada, lo que hace que cualquier número existente sea sospechoso. En realidad, algunos de los números de exposición superiores en circulación no son estadísticas reales, sino estimaciones. Cualquier número también necesitaría ser interpretado con cuidado – la parte de todos los principios activos clave (KSMs) hechos en China no sería tan útil como saber cuántos medicamentos tienen al menos un KSM proveniente únicamente de China. Identificar puntos de falla únicos y nodos comunes en la síntesis química es una mejor forma de analizar la exposición. Los nodos comunes es un enfoque explorado en el informe de TIFAC mencionado anteriormente. El informe claramente resaltó las áreas de vulnerabilidad para ciertos KSMs, pero también con nodos comunes creados por procesos tecnológicos compartidos para hacer intermediarios, y materiales auxiliares necesarios para la síntesis de KSMs y intermediarios.
Reacciones de la industria
Hablando con expertos de la industria, hay un tema común en lo que se ha outsourced a China: pasos de síntesis química intrínsecamente más peligrosos y que requieren el manejo de materiales tóxicos altamente, y realizar reacciones que tienen el potencial de correrse a sí mismas. A lo largo del tiempo, los fabricantes en Europa y incluso en India han cedido tales síntesis a productores chinos. Esto es cierto para la fluoración de intermediarios y muchos químicos necesarios para la síntesis, incluyendo KSMs. Es importante resaltar que mucha de la tabla 1-reactivos, solventes y fluoración-no aparece en otros informes que caracterizan la exposición de la cadena de suministro de medicamentos estadounidenses a riesgos geopolíticos debido a su enfoque en determinados medicamentos y no en nodos comunes en la producción de medicamentos.
Cortes de suministro históricos
Históricamente, los cortes de suministro de medicamentos en los Estados Unidos han sido principalmente provocados por problemas de calidad en la fase de producción de FDF de productos genericos esteriles inyectables. Durante los últimos 20 años, no parece haberse producido cortes debido a restricciones de exportación. Sin embargo, los cortes debido a conflictos geopolíticos son un potencial choque futuro. No solo existe el riesgo, sino que podría afectar a un conjunto mucho más amplio de medicamentos que los que han estado históricamente en mayor riesgo de cortes.
Conclusiones de nuestro análisis
Nuestro análisis tiene cuatro conclusiones clave:
- El porcentaje de China en la producción de API de medicamentos destinados a los Estados Unidos debe entenderse en el contexto de categorías específicas de medicamentos: es alto para algunos y bajo para otros. La exposición actual en agregado a través de todas las categorías es mucho menos que muchos informes sugieren, probablemente un cuarto del volumen de medicamentos estadounidenses.
- La exposición a China en la fase de intermediarios es significativa para algunos medicamentos y está relacionada con procesos específicos. Los informes estadounidenses que analizan la exposición a China suelen resaltar su control sobre medicamentos que requieren fermentación (antibióticos). Sin embargo, los informes no parecen resaltar la importancia de China en el control de procesos de fluoración utilizados en la formulación de intermediarios para algunas de las mayores clases terapéuticas: estatinas, sartanes y SSRIs.
- China juega un papel crítico en químicos auxiliares, como la producción de reactivos y solventes. Estos químicos son necesarios para la síntesis de API y intermediarios, pero son omitidos en casi todos los análisis.
- China está avanzando en la cadena de suministro de medicamentos, mostrando ganancias significativas en su capacidad de hacer API. En este momento, el reciente aumento en la capacidad de China de hacer API no ha sido reflejado en una toma similar de parte de los fabricantes de FDF, pero los puntos de precio persistente y las capacidades técnicas mejoradas crean un potencial para una exposición en aumento en el nivel de API.
Implicaciones para la política
Estas conclusiones tienen varias implicaciones para la política:
- El interés político debe ser ampliado desde los KSMs a químicos auxiliares necesarios en la síntesis de API o como excipientes. Los químicos auxiliares deben incluirse en evaluaciones de vulnerabilidad para medicamentos esenciales y considerarse en cualquier programa de almacenamiento de precursores.
- La exposición superiores significativa significa que las políticas para onshorear API tendrán efectos muy limitados en desprenderse de China a menos que esas esfuerzos estén acompañados por esfuerzos similares para desprenderse de la cadena de suministro superior de medicamentos apoyados por incentivos de onshore.
- Los políticos deberían considerar formas de limitar la capacidad de producción de API de China en la fase de expansión. Como uno de nosotros describió en otro lugar, la imposición y el refuerzo a través del Congreso de aranceles a los medicamentos chinos limitaría la adopción de fuentes de API chinas por parte de fabricantes de FDF indios.
- La exposición superiores amplia también reforzan la necesidad de priorizar cómo el gobierno de los Estados Unidos se involucra y qué papel las alianzas extranjeras juegan en resolver el escopio semejante pero creciente de la exposición de China a la cadena de suministro de medicamentos estadounidense.
