La medicina moderna se basa en la garantía de que los medicamentos son efectivos y seguros. Por ley, los fabricantes de medicamentos son principalmente responsables de asegurarse de que sus productos cumplan con los estándares de calidad. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) supervisa este proceso, pero la expansión global de las cadenas de suministro ha hecho que esta tarea sea cada vez más desafiante. La FDA utiliza una combinación de requisitos regulatorios, inspecciones de instalaciones y herramientas de cumplimiento para asegurar la calidad de los medicamentos. Los fabricantes deben cumplir con las Buenas Prácticas de Manufactura Actuales (CGMP), que incluyen la supervisión de los pasos de producción, el control de muestras y la mantenimiento de registros exhaustivos. Los investigadores de la FDA verifican el cumplimiento a través de inspecciones programadas y no programadas, revisando la capacitación del personal, la mantenimiento de equipos, el control de contaminación y la mantenimiento de registros. Cuando se encuentran violaciones graves, la FDA puede tomar medidas como cartas de advertencia, recuerdos de medicamentos, rechazos de importación, alertas de importación e inhibiciones.
Desafíos en la supervisión de la FDA
Sin embargo, el sistema de supervisión de la FDA enfrenta desafíos significativos. Las persistentes carencias de personal y los atrasos en las inspecciones, particularmente en instalaciones extranjeras en países como la India y China, obstaculizan la supervisión efectiva. Muchas inspecciones en el extranjero aún se anuncian con anticipación, debilitando la detección de problemas de cumplimiento. Las presiones económicas a menudo llevan a los fabricantes farmacéuticos de genericos de bajo costo a tener sistemas de gestión de calidad débiles y unidades de aseguramiento de calidad insuficientes. El problema de la FDA “demasiado importante para fallar”, donde las instalaciones no conformes continúan enviando medicamentos necesarios para evitar escasez, agudiza estas debilidades. Las propuestas para abordar estos problemas se centran en expandir las inspecciones no programadas, aumentar la frecuencia de las inspecciones, mejorar la independencia del inspector, abordar los desafíos de la fuerza laboral y los atrasos, y explorar herramientas de monitoreo alternativas como el acceso remoto a documentos, información de reguladores extranjeros o auditorías de terceros.
Propuesta alternativa para mejorar la seguridad de los medicamentos
Este artículo propone una alternativa para mejorar la seguridad de los medicamentos en los Estados Unidos, requiriendo que cada importador designe un individuo calificado ubicado en los Estados Unidos. Este individuo certificaría que cada lote cumple con los estándares de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) después de evaluar la conformidad de la empresa, incluida la realización de pruebas adicionales del producto. Este marco, ya establecido en Europa para los medicamentos y en cierta medida en los Estados Unidos para ciertos alimentos importados, agrega una segunda capa de verificación más allá del fabricante, aumentando la responsabilidad y el control.
Estándares GMP internacionales
Los estándares GMP internacionales requieren que los fabricantes de medicamentos realicen una revisión exhaustiva de todos los registros de producción, embalaje y pruebas para confirmar el cumplimiento con procedimientos documentados y estándares de calidad. La legislación de la FDA y la UE exige que los fabricantes mantengan un departamento independiente responsable de aprobar o rechazar materiales y productos, revisar registros de producción y calidad, investigar discrepancias, asegurar que se sigan los controles y procedimientos y mantener el sistema de calidad farmacéutica general. Sin embargo, el grado y la naturaleza de la responsabilidad difieren sustancialmente entre los modelos de la FDA y la UE.
Modelo de la UE
En el sistema de la UE, el importador debe designar una Persona Calificada (QP)—un individuo específico que tiene la responsabilidad personal de certificar que cada lote liberado para la venta cumple con los GMP, el autorización de marketing del producto y todas las leyes aplicables de la UE. El QP debe tener grados académicos especializados, experiencia relevante en la industria y debe ser reconocido y aprobado formalmente por la agencia reguladora nacional relevante. Las responsabilidades del QP, incluida la obligación no delegable de certificar los lotes, están detalladas plenamente en la ley de la UE y la guía acompañante. El QP opera en adición a, no en lugar de, el departamento de Control de Calidad (QC) del fabricante, involucrando dos pasos para la liberación de lote: primero, el departamento de QC interno del fabricante autoriza el envío desde el sitio de producción extranjero al importador de la UE; segundo, el QP de la UE asegura que el lote se re-prueba en la UE y luego certifica que el lote se fabricó de acuerdo con los GMP de la UE y la autorización de marketing de la UE. Solo después de la certificación del QP puede el lote ser liberado para la distribución.
Responsabilidades del QP
Para cumplir con sus responsabilidades, los QP revisan la documentación de calidad proporcionada por el departamento de control de calidad del fabricante o laboratorios de terceros. Los QP tienen limitada discreción para certificar lotes con pequeñas desviaciones pero deben realizar una evaluación de riesgos documentada. Los lotes con desviaciones importantes o resultados fuera de especificación que podrían impactar la calidad del producto o la seguridad del paciente no deben ser certificados. Los QP pueden delegar algunas verificaciones a personal capacitado pero no pueden delegar su responsabilidad de firma. Los QP pueden enfrentar responsabilidad personal si negligentesmente certifican productos defectuosos que causen daño. Los QP deben ser residentes de la UE, lo que coloca su responsabilidad dentro de la jurisdicción del importador de la UE. Los QP pueden unirse a asociaciones profesionales nacionales o internacionales dedicadas a apoyar a los QP, proporcionando plataformas para la educación continua, facilitando el intercambio de mejores prácticas y promoviendo la armonización de estándares en la región.
Ambos sistemas regulatorios de EE. UU. y la UE requieren que los fabricantes de medicamentos cumplan con los GMP, lo que significa realizar muestreos en proceso y de productos finales utilizando métodos oficialmente farmacopeos. En ambos jurisdicciones, los fabricantes pueden realizar sus pruebas en casa o contratar a laboratorios analíticos, que deben estar registrados con los reguladores y estar sujetos a inspecciones de GMP. Sin embargo, las regulaciones de EE. UU. y Europa difieren en cómo abordan la prueba de productos más allá de las análisis GMP requeridas por o en nombre de los fabricantes. En los Estados Unidos, la FDA no requiere pruebas adicionales más allá de lo que se requiere para las Unidades de Calidad de los fabricantes en el sitio de fabricación como parte de las procedimientos estándar de CGMP. Es posible que, sin embargo, requiera pruebas adicionales como parte de acciones de cumplimiento, como un decreto de consentimiento o una carta de advertencia. La FDA también opera sus propios laboratorios de prueba de medicamentos, enfocándose principalmente en la muestra de riesgo basada de productos vinculados a señales de seguridad o identificadas preocupaciones de calidad.
Diferencias en la prueba de productos
Por contraste, cada lote de medicamentos importados en la UE debe ser probado nuevamente dentro de la UE antes de que pueda ser liberado para la distribución, excepto cuando la medicina es importada de países que tienen un Acuerdo de Reconocimiento Mutuo (MRA) con la UE. Esta exención significa que los medicamentos fabricados en EE. UU., Canadá, Australia o Suiza no están sujetos a esta prueba adicional, pero los medicamentos que provienen de la India y China sí. Las responsabilidades y requisitos para la importación de lotes de prueba están detallados exhaustivamente en la ley de la UE y la guía aplicable. Para las importaciones de países sin MRA, la prueba de lote debe realizarse dentro de la UE. Los lotes de productos generalmente llegan físicamente a la UE antes de que se realice la prueba, ya que las regulaciones de la UE requieren que se realice la prueba en muestras representativas del lote importado real, incluidas las condiciones de envío. El importador puede utilizar un laboratorio en casa de la UE para la prueba o contratar a un laboratorio de la UE que cumpla con GMP. El QP del importador utiliza informes de laboratorio junto con otras información relevante para determinar si es apropiado certificar cada lote para su liberación.
Inspe!cciones y cumplimiento
Ambas la FDA y las autoridades nacionales de la UE realizan inspecciones para asegurarse de que las instalaciones de fabricación cumplan con los GMP. Elementos comunes incluyen una revisión detallada de los procesos de fabricación, los sistemas de calidad, la documentación y la capacitación de personal, respaldados por la priorización de sitios basada en riesgos para enfocar los recursos de manera efectiva. Si bien la FDA sigue un enfoque más prescriptivo, basado en auditorías, según las regulaciones de CGMP detalladas, la UE emplea un marco de GMP basado en principios. Las inspecciones de la FDA suelen culminar en la emisión de un Formulario 483 que enumera observaciones específicas, que no distinguen entre su importancia y, para algunas de ellas, requieren acciones correctivas documentadas. Por el contrario, las inspecciones de la UE, generalmente realizadas por autoridades competentes nacionales con coordinación de la EMA para sitios ubicados en terceros países, terminan con un informe de inspección verbal o formal que clasifica las deficiencias por gravedad (críticas, importantes o otras y requiere acciones correctivas documentadas).
Persona calificada y cumplimiento
El concepto de una persona calificada es familiar a la FDA a través del Programa de Verificación de Proveedores Extranjeros (FSVP), establecido bajo la Ley de Modernización de la Alimentación Segura (FSMA). Bajo FSVP, los importadores deben verificar que los proveedores extranjeros cumplan con los estándares de seguridad de EE. UU. y mantengan registros adecuados de cumplimiento. FSVP se estableció en la aftermath de crecientes preocupaciones sobre la capacidad de la FDA para supervisar una cadena de suministro de alimentos global cada vez más amplia e intensamente global. Amenazas de bioterrorismo en la temprana década de 2000, especialmente después de 9/11, llevaron al gobierno de EE. UU. a enfocarse en la vulnerabilidad de los importaciones de alimentos tanto a la contaminación no intencional como a la adulteración intencional. Un grupo de trabajo del gobierno que incluía a la FDA respondió con su guía de “buenas prácticas de importador”, desplazando parte del peso de la supervisión de la inspección fronteriza a los importadores mismos a través de la verificación sistemática y basada en riesgos de los proveedores extranjeros. Brotes de enfermedades transmitidas por alimentos rastreados a las importaciones reforzaron estas preocupaciones, y el Congreso codificó estas medidas en FSMA creando FSVP.
Requisitos de FSVP
Justo como en el sistema de QP de medicamentos de la UE, FSVP requiere que una persona calificada, en este caso, el importador de alimentos de EE. UU. o su agente designado, implemente controles preventivos que aseguren la seguridad e integridad de los productos de alimentos importados. El importador de alimentos de EE. UU. está definido como el propietario o consignatario de los alimentos de EE. UU. (o, si no existe, el agente de EE. UU. para el proveedor extranjero), lo que hace que el cumplimiento sea una cuestión de responsabilidad legal para la parte con la propiedad real o control. Dependiendo de los alimentos y su perfil de riesgo, la verificación puede incluir auditorías de proveedores, revisiones de registros o muestreos y pruebas. Ambos el sistema de QP de medicamentos de la UE y la FSVP de la FDA utilizan el concepto de MRA con países que tienen estándares regulatorios comparables y supervisión. Basado en esta confianza compartida, la UE exime la prueba de lote de los medicamentos importados de socios reconocidos. Con FSVP, los requisitos para los importadores de alimentos de países reconocidos no se eliminan sino que se reducen, lo que significa que los importadores enfrentan menos o menos frecuentes pasos de verificación. FSVP tampoco va tan lejos como el sistema de QP de medicamentos de la UE en concentrar la responsabilidad o en la prueba. En FSVP, la responsabilidad del cumplimiento recae en el importador, no en una persona individual en particular. FSVP tampoco requiere la prueba de lote rutinaria de los alimentos importados. En su lugar, los importadores de EE. UU. deben realizar la verificación de proveedores basada en riesgos, que puede incluir pruebas periódicas cuando se justifique por el riesgo de los alimentos o del proveedor.
Adopting elements of the EU’s QP system along with mandatory import testing would require statutory changes to the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. Given the difficulty of passing such legislation, it is appropriate to assess whether this QP-testing proposal would provide sufficient benefits to warrant legislative action. The effectiveness of enforcement systems like the FDA’s manufacturing oversight depends on a combination of enforcement practices, incentive structures, and meaningful consequences for non-compliance. Assessing proposals by how they shift this balance helps clarify where the QP-testing approach would bring differences compared to the status quo.
The current manufacturing oversight system leaves notable gaps in incentive structure and accountability. Drug facility inspections are relatively infrequent, particularly for foreign sites, which often have advance notice of upcoming FDA visits. Violations typically result in corrective action plans rather than immediate exclusion from the market. When shortages threaten drug availability, the FDA may deliberately temper enforcement by allowing non-compliant facilities to continue production and, in some cases, permitting substandard products to be distributed under additional safety measures. Executives authorizing cost-saving decisions that compromise quality rarely face personal accountability.
Layering a QP system onto the FDA’s existing system would change both the probability of problems being detected and the consequences once they are uncovered. Detection probability would increase through required import testing and the additional review conducted by QPs, whether through documentation checks or site audits. Consequences would increase because-in addition to the legal responsibility of the firm-the QP would now be personally responsible for certifying each batch and, therefore, unwilling to approve products whose CGMP compliance is in doubt. This dynamic creates an equilibrium where companies must secure QPs and offer the authority and independence needed to fulfill their responsibilities. Without such assurances, a QP would simply refuse to certify batches, leaving the company unable to sell. Over time, the scarcity and indispensability of QPs reinforce their leverage and professional stature. High turnover of QPs would severely disrupt supply and attract regulatory scrutiny, which further incentivizes companies to retain and support these professionals. In this way, the QP role functions much like other licensed professions that carry statutory responsibilities.
Implementación de un sistema de QP y pruebas de lote importado
Nonetheless, translating the European QP system into the U.S. context might require attention to liability. While a certain degree of individual responsibility is essential to make the role effective, unlimited personal exposure could discourage qualified professionals from serving as QPs. To avoid deterring qualified personnel, legislation could define the scope of liability in ways that preserve accountability but prevent excessive or disproportionate personal exposure-for example, recognizing good-faith judgments and reasonable effort. One other way that liability exposure can be managed is through the development of QP professional societies. Through their educational efforts, such societies can help QPs lower the risk of inadvertent errors. In cases where liability concerns do arise, the associations also offer access to expert legal counsel and support to help members respond appropriately to investigations or regulatory actions, ensuring their interests are represented within the bounds of professional responsibility.
Preguntas frecuentes
Effective implementation of a QP system and enhanced import batch testing hinges on addressing several design and implementation issues: designing the QP system, scoping the batch testing requirement, resolving policy obstacles related to payment, and determining appropriate phasing to safeguard drug supply. The following Q&A provides direction in these areas.
Q: How should the QP system be designed?
Q: How should batch testing requirements be designed?
Q: This adds to the cost of production. Will prices rise?
Las consideraciones clave para la implementación de la política de pruebas QP incluyen asegurarse de que haya un número suficiente de individuos calificados para servir como QPs, proporcionar capacitación y apoyo adecuados para los QPs y implementar gradualmente los requisitos para evitar interrupciones en la cadena de suministro de medicamentos. La política también debe incluir mecanismos para abordar posibles escaseces o interrupciones en la cadena de suministro, como exenciones o exenciones temporales para medicamentos críticos. Además, la política debe diseñarse para ser flexible y adaptable, permitiendo ajustes basados en retroalimentación de partes interesadas y cambios en el entorno regulatorio.
